1. a. Propiedades farmacodinámicas: 

Mecanismo de acción: Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutaminérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa. Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores de NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden ocasionar disfunción neuronal. 

Ensayos Clínicos: Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) al inicio del estudio 3-14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con Memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 eses (análisis de casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala de impresión de cambio basada en la entrevista del médico más los comentarios del cuidador): p=0.025; ADCS-ADL sev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer- actividades de la vida diaria): p= 0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la batería de deterioro grave): p=0.002). 

Un estudio pivotal de Memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes. Los pacientes tratados con Memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: ADAS- cog (Siglas en Inglés corresponden a la escala de evaluación de Alzheimer –subescala cognitiva) (p=0.003) y CIBIC-plus (p=0.004) en la semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observación realizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11-23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísticamente significativa en las variables primarias de eficacia en la semana 24. 

Una meta de análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con Memantina en las áreas cognitivas, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de Memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con Memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p < 0.0001). 

1. b. Propiedades farmacocinéticas: 

Absorción: Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. Picos de concentración plasmática son alcanzados en aproximadamente 3 a 8 horas. La absorción no es afectada por los alimentos. 

Distribución: Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0.5 -1 μmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/ suero de 0.52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de Memantina se une a proteínas plasmáticas. 

Biotransformación: Aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantin está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5- dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-Memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P-450. En un estudio con 14C-Memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal. 

Eliminación: Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t1/2 terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1.73 m2 y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular. La función renal también incluye una reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la Memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9. La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. 

Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg. 

a. Indicaciones terapéuticas: 

Está indicado en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer moderada a grave.

b. Posología y forma de administración: 

Vía de administración: Vía oral. 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. 

El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. 

Es administrado oralmente como clorhidrato, independientemente de las comidas. La tolerabilidad y la dosis de Mectinex se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los 3 meses 

posteriores al inicio del tratamiento. El beneficio clínico de Mectinex y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular. 

Debe ser administrada una vez al día, siempre a la misma hora. 

Adultos: La dosis máxima diaria es de 20 mg al día, Para reducir el riesgo de sufrir reacciones adversas, esta dosis de mantenimiento debe alcanzarse mediante un escalado de dosis durante las primeras semanas de la siguiente forma: 

– Semana 1 (día 1-7): El paciente debe tomar la mitad de un comprimido de 10 mg (5 mg) al día durante 7 días. 

– Semana 2 (día 8-14): El paciente debe toma un comprimido de 10 mg (10 mg) durante 7 días. 

– Semana 3 (día 15-21): El paciente debe tomar un comprimido y medio de 10 mg (15 mg) al día durante 7 días. 

– A partir de la semana 4: El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg (20 mg) al día o un comprimido de 20 mg al día. 

– Dosis de Mantenimiento: La dosis recomendada es de 20 mg al día. 

Pacientes geriátricos: Basándose en estudios Clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (dos comprimidos administrados 1 vez al día), tal como se ha descrito anteriormente. 

Población Pediátrica: Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad): No se recomienda el uso de Mectinex en niños menores de 18 años debido a una falta de datos de seguridad y eficacia. 

Insuficiencia Renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 -49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/ día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. 

Insuficiencia Hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de Mectinex en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración Mectinex en pacientes con insuficiencia hepática grave.

c. Contraindicaciones: 

Memantina está contraindicada en hipersensibilidad conocida a clorhidrato de Memantina o cualquier ingrediente de la formulación. 

d. Advertencias y precauciones especiales de empleo: 

Precauciones generales: Precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia. 

Excreción urinaria: Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario, pueden requerir monitorización rigurosa, entre estos factores cambios drásticos de dieta de carnívora a vegetariana por ejemplo, o ingesta masiva de alcalinizantes. Puede ser elevado también por acidosis tubular o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus. 

La administración de Memantina debe supervisarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, enfermedad cardiaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada, debido a que los datos en estas condiciones son limitados y los pacientes que presenten estas condiciones deben supervisarse cuidadosamente. 

e. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NDMA) como amantadina, ketamina o dextrometorfano puede incrementar la incidencia y severidad de efectos adversos y debe ser evitada. Los efectos de dopaminérgicos y antimuscarínicos pueden ser reforzados mientras Mectinex puede reducir las acciones de los barbitúricos y antipsicóticos. Puede afectar los efectos de los antiespasmódicos baclofeno y dantroleno. 

Cuando se coadministra Mectinex junto con hidroclorotiazida (HTC) o con cualquier combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HTC. 

El aclaramiento de Mectinex se ve potencialmente disminuido con efectos adversos incrementados, cuando el fármaco se utiliza concomitante con agentes que aumentan el pH de la orina (inhibidores de la anhidrasa carbónica, bicarbonato de sodio). Utilizar con precaución. El aclaramiento de Mectinex se vio disminuido en aproximadamente 80% al tener condiciones urinarias alcalinas. 

En estudios farmacocinéticos a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre Mectinex y gliburida/metformina o donepezilo. 

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de Mectinex sobre la farmacocinética de la galantamina. 

Mectinex no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro. 

Interacción farmacocinética posible cuando se utiliza con drogas secretadas por el mismo sistema renal catiónico, como cimetidina, hidroclorotiazida, metformina, nicotina, quinidina, ranitidina, triamtereno. Adicionalmente el uso concomitante de Mectinex con una combinación arreglada de gliburida y metformina no afectó la farmacocinética de memantina, metformina, o gliburida, y los efectos hipoglucémicos de la combinación gliburida-metformina no fueron afectados. 

En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales. 

f. Embarazo y lactancia:

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de Mectinex durante el embarazo. Estudios clínicos con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos. No se conoce el riesgo potencial para humanos. Mectinex no debe utilizarse durante el embarazo excepto sea considerado claramente necesario. 

Lactancia: no se conoce si Mectinex es distribuida en la leche humana. Sin embargo, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo es probable que sea distribuida. Se recomienda suspender la lactancia si Mectinex es administrada a mujeres en este período. 

g. Reacciones adversas:

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784 pacientes tratados con memantina y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas con memantina no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron, por lo general, de leves a moderados en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Memantina respecto al grupo placebo fueron vértigo (6.3% frente a 5.6%, respectivamente), cefalea (5.2% frente a 3.9%), estreñimiento (4.6% frente a 2.6%), somnolencia (3.4% frente a 2.2%), e hipertensión (4.1% frente a 2.8%). 

Las reacciones adversas enumeradas a continuación proceden de los ensayos clínicos realizados con Memantina y la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. 

h. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Memantina Unipharm presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales. 

i. Sobredosificación:

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización. 

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas). 

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg de Memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y 

posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes. 

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de Memantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconciencia. 

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, por ejemplo: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada. 

En caso de la aparición de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso. 

 

a. Lista de excipientes: 

Almidón de maíz pregelatinizado sin gluten 

Celulosa microcristalina 

Lactosa monohidrato 

Almidón glicolato sódico 

Sílice coloidal anhidra 

Estearato de magnesio 

b. Incompatibilidades: No refiere 

c. Periodo de validez: 60 meses 

d. Precauciones especiales de conservación: Almacenar a una temperatura no mayor de 30°C. 

e. Naturaleza y contenido del envase: 

Farmacia: Caja con 28, 30, 56 y 60 tabletas en blíster. 

Muestra médica: Caja con 2 tabletas en blíster. 

Marzo 2017 

a. American Society of Health- System Pharmacist. (2011). Drug Information AHFS. Pp. 1280-1283, 

b. Drug Information AHFS. (2015). American Society of Health-System Pharmacists. Pp. 2683-2684. 

c. Lacy, C. et al. Manual de Prescripción Médica (2011). 19a. Edición. Editores Inter Sistemas. Lexi Comp. Pp. 1059-1060 

d. Martindale. (2015).The Complete Drug Reference. 37th Edition. Pp. 393 

e. Ficha técnica agencia Española de Medicamentos disponible en: https:// www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/77746/77746_ft.pdf, en fecha marzo 2017.