Forma Farmacéutica y Formulación

Forma Farmacéutica

Tabletas Recubiertas

Composición Cualitativa y Cuantitativa

 Cada tableta recubierta de Sitagliptina 50 mg contiene:

Sitagliptina ………………………………………………………………………………………………………………………….. 50 mg 

(como Sitagliptina fosfato monohidrato 64.18mg) Excipientes c.s.p 

Cada tableta recubierta de Sitagliptina 100 mg contiene: 

Sitagliptina …………………………………………………………………………………………………………………………. 100 mg 

(como Sitagliptina fosfato monohidrato 128.35 mg) Excipientes c.s.p 

Descripción

  • Nombre Comercial

    Diabeglic M®

  • Nombre Genérico

    Sitagliptina + Metformina Clorhidrato

  • Código ATC

    A10BD07: Sitagliptina y Metformina: Combinaci n de medicamentos orales para

    reducir la glucosa en sangre.

Estructura

  • Nombre Químico

    Sitagliptina

     (3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan- 1-one 

  • Nombre Químico

    Metformina

    1-[[p-[2-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolina-1-carboxamida) etil] fenil] sulfonil]-3-(trans-4-metilciclohexil) urea
    C24H34N4O5S

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Mecanismo de acción

La Sitagliptina combina dos agentes antihipergluc micos con mecanismos de acci n

complementarios para mejorar el control gluc mico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

Sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), y Metformina HCl, un miembro de

la clase de las biguanidas.

Sitagliptina

La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4, que se cree que ejerce sus acciones en pacientes

con diabetes tipo 2 al retardar la inactivaci n de las hormonas incretinas. La Sitagliptina aumenta

las concentraciones de las hormonas activas intactas, lo que aumenta y prolonga la acci n de

estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluido el p ptido 1 similar al glucag n (GLP-1) y el

polip ptido insulinotr pico dependiente de glucosa (GIP), son liberadas por el intestino a lo largo

del d a y los niveles aumentan en respuesta a una comida. Estas hormonas son r pidamente

inactivadas por la enzima DPP-4. Las incretinas son parte de un sistema end geno involucrado

en la regulaci n fisiol gica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de

glucosa en sangre son normales o elevadas, GLP-1 y GIP aumentan la s ntesis de insulina y la

liberaci n de las c lulas beta pancre ticas por v as de se alizaci n intracelular que involucran

AMP c clico. El GLP-1 tambi n reduce la secreci n de glucag n de las c lulas alfa pancre ticas,

lo que reduce la producci n de glucosa hep tica. Al aumentar y prolongar los niveles de incretina

activa, la sitagliptina aumenta la liberaci n de insulina y disminuye los niveles de glucag n en

la circulaci n de manera dependiente de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad por

DPP-4 y no inhibe la actividad de DPP-8 o DPP-9 in vitro a concentraciones que se aproximan

a las de las dosis terap uticas.

Metformina

La metformina es un agente antihipergluc mico que mejora la tolerancia a la glucosa en

pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reduciendo la glucosa plasm tica tanto basal como

posprandial.

La Metformina disminuye la producci n de glucosa hep tica, disminuye la absorci n intestinal

de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la absorci n y utilizaci n de glucosa

perif rica. Con la terapia con metformina, la secreci n de insulina permanece sin cambios,

mientras que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasm tica durante

todo el d a pueden disminuir.

 

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas también se analizan en otra parte de esta monografía

  • Acidosis láctica
  • Pancreatitis
  • Insuficiencia cardíaca
  • Insuficiencia renal aguda
  • Deficiencia de vitamina B12
  • Hipoglucemia con uso concomitante con insulina o secretagogos de insulina
  • Reacciones de hipersensibilidad

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacodinámica

Sitagliptina

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la administración de sitagliptina provocó la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 durante un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o una comida, esta inhibición de DPP-4 resultó en un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 activo y GIP, disminución de las concentraciones de glucagón y aumento de la capacidad de respuesta de la liberación de insulina a la glucosa, lo que resulta en concentraciones más altas de péptido C e insulina. El aumento de la insulina con la disminución del glucagón se asoció con concentraciones de glucosa en ayunas más bajas y una excursión de glucosa reducida después de una carga de glucosa oral o una comida.

En estudios con sujetos sanos, la sitagliptina no redujo la glucosa en sangre ni provocó hipoglucemia.

Coadministración de Sitagliptina y Metformina

En un estudio de dos días en sujetos sanos, la Sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la Metformina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo y total en grados similares. La coadministración de Sitagliptina y Metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La Sitagliptina, pero no la Metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. No está claro qué significan estos hallazgos para los cambios en el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, se administró a 79 sujetos sanos una única dosis oral de 100 mg de sitagliptina, 800 mg de sitagliptina (8 veces la dosis recomendada) y placebo. A la dosis recomendada de 100 mg, no hubo ningún efecto sobre el intervalo QTc obtenido a la concentración plasmática máxima o en cualquier otro momento durante el estudio. Después de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio medio corregido con placebo en el QTc desde el valor inicial a las 3 horas después de la dosis fue de 8.0 mseg. Este aumento no se considera clínicamente significativo. A la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas después de una dosis de 100 mg.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 a los que se les administró sitagliptina 100 mg (N = 81) o sitagliptina 200 mg (N = 63) al día, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc según los

datos del ECG obtenidos en el momento de la concentración plasmática máxima esperada.

 

Farmacocinética

Sitagliptina

La farmacocinética de sitagliptina se ha caracterizado ampliamente en sujetos sanos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Después de una dosis oral única de 100 mg a voluntarios sanos, el AUC plasmático medio de sitagliptina fue de 8.52 μM∙h, la Cmax fue de 950 nM y la vida media terminal aparente (t) fue de 12.4 horas. El AUC plasmático de sitagliptina aumentó de manera proporcional a la dosis y aumentó aproximadamente un 14% después de dosis de 100 mg en estado estacionario en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intraindividuales e intersujetos para el AUC de sitagliptina fueron pequeños (5.8% y 15.1%). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Absorción

Sitagliptina

Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina se absorbió rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) se produjeron entre 1 y 4 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es aproximadamente del 87%.

Efecto de la comida

La coadministración de una comida rica en grasas con sitagliptina no tuvo ningún efecto sobre la

farmacocinética de la sitagliptina.

Metformina

La biodisponibilidad absoluta de una tableta de metformina HCl de 500 mg administrado en ayunas es de aproximadamente 50-60%. Los estudios que utilizan dosis orales únicas de tabletas de metformina HCl de 500 mg a 1,500 mg y de 850 mg a 2,550 mg (aproximadamente 1.3 veces la dosis diaria máxima recomendada), indican que hay una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, que se debe a una disminución de absorción en lugar de una alteración en la eliminación.

Efecto de la comida

Los alimentos reducen el grado de absorción de metformina y la retrasan ligeramente, como se muestra en aproximadamente un 40% menos de concentración plasmática máxima media (Cmax), un 25% menos de área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) y una concentración plasmática de 35 minutos prolongación del tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) después de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina HCl con alimentos, en comparación con la misma tableta administrada en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de estas disminuciones.

Distribución

Sitagliptina

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio tras una dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina en sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%).

Metformina

El volumen aparente de distribución (V/F) de metformina después de dosis orales únicas de tabletas de metformina HCl 850 mg promedió 654 ± 358 L. La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen a proteínas en más del 90%. La metformina se divide en eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y esquemas de dosificación habituales de las tabletas de metformina HCl, las concentraciones plasmáticas de metformina en el estado estacionario se alcanzan en 24-48 horas y son, en general, < mcg/mL.

Eliminación

Sitagliptina

Aproximadamente el 79% de la sitagliptina se excreta inalterada en la orina, siendo el metabolismo una vía menor de eliminación. La vida media terminal aparente después de una dosis oral de 100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12.4 horas y el aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 mL/min.

Metformina

Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que

la masa de eritrocitos puede ser un compartimento de distribución.

Metabolismo

Sitagliptina

Después de una dosis oral de [14C] sitagliptina, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos a niveles traza y no se espera que contribuyan a la actividad inhibidora de DPP-4 plasmática de sitagliptina. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina era la CYP3A4, con la contribución de la CYP2C8.

Metformina

Los estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta inalterada en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar.

Pacientes con insuficiencia hepática

Sitagliptina

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el AUC y la Cmax medios de sitagliptina aumentaron aproximadamente un 21% y un 13%, respectivamente, en comparación con los controles emparejados sanos después de la administración de una dosis única de 100 mg de sitagliptina.

 

Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh> 9) [consulte Uso en poblaciones específicas (8.7)].

Metformina

No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Efectos de la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza

Sitagliptina

Según un análisis farmacocinético poblacional o un análisis compuesto de datos farmacocinéticos disponibles, el IMC, el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Cuando se tienen en cuenta los efectos de la edad sobre la función renal, la edad por sí sola no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de sitagliptina según un análisis farmacocinético poblacional. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años) tenían concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente un 19% más altas en comparación con los sujetos más jóvenes.

Metformina

Los datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que el aclaramiento plasmático total de metformina está disminuido, la vida media se prolonga y la Cmax aumenta, en comparación con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento se explica principalmente por un cambio en la función renal.

Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente entre sujetos normales y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando se analizaron según el sexo. De manera similar, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto antihiperglucémico de la metformina fue comparable en hombres y mujeres.

No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina según la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, el efecto

antihiperglucémico fue comparable en blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).

CONTRAINDICACIONES

Diabeglic® M está contraindicado en pacientes con:

  • Insuficiencia renal grave: (TFGe por debajo de 30 mL/min/1.73 m2) (4)
  • Acidosis metabólica, incluida cetoacidosis diabética. (4)
  • Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a sitagliptina o metformina, como anafilaxia o angioedema.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Acidosis láctica

Ha habido casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina, incluidos casos mortales. Estos casos tuvieron un inicio sutil y se acompañaron de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dolor abdominal, dificultad respiratoria o aumento de la somnolencia; sin embargo, se han producido hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis grave. La acidosis láctica asociada a metformina se caracterizó por concentraciones elevadas de lactato en sangre (> 5 mmol/Litro), acidosis con brecha aniónica (sin evidencia de cetonuria o cetonemia) y un aumento de la relación lactato/piruvato; Los niveles plasmáticos de metformina fueron generalmente > 5 mcg/mL. La metformina disminuye la captación hepática de lactato aumentando los niveles sanguíneos de lactato, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, especialmente en pacientes con riesgo.

Si se sospecha acidosis láctica asociada a metformina, se deben instituir medidas de apoyo generales de inmediato en un entorno hospitalario, junto con la interrupción inmediata de Diabeglic® M. En pacientes tratados con Diabeglic® M con diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda una hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada (metformina HCl es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha dado como resultado la reversión de los síntomas y la recuperación.

Eduque a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si estos síntomas ocurren, indíqueles que interrumpan el tratamiento con Diabeglic® M e informe estos síntomas a su proveedor de atención médica.

Para cada uno de los factores de riesgos conocidos y posibles de la acidosis láctica asociada a la metformina, a continuación, se proporcionan recomendaciones para reducir el riesgo y controlar la acidosis láctica asociada a la metformina:

Insuficiencia renal

Los casos de acidosis láctica asociados a Metformina posteriores a la comercialización se produjeron principalmente en pacientes con insuficiencia renal significativa. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica asociada a metformina aumenta con la gravedad de la insuficiencia renal porque la metformina se excreta sustancialmente por el riñón. Las recomendaciones clínicas basadas en la función renal del paciente incluyen, Farmacología clínica:

  • Antes de iniciar Diabeglic® M, obtenga una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe).
  • Diabeglic® M está contraindicado en pacientes con una TFGe inferior a 30 mL/min/1.73m2.
  • No se recomienda Diabeglic® M en pacientes con una TFGe entre 30 y menos de 45 mL/min/1.73m2 porque estos pacientes requieren una dosis menor de sitagliptina que la disponible en el producto de combinación fija Diabeglic® M.
  • Obtenga una TFGe al menos una vez al año en todos los pacientes que toman Diabeglic® M. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (p. Ej., ancianos), se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia.

Pancreatitis

Ha habido informes posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, incluida pancreatitis hemorrágica o necrotizante mortal y no mortal, en pacientes que toman Diabeglic® M. Después del inicio de Diabeglic® M, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, se debe suspender inmediatamente la administración de Diabeglic® M e iniciar un tratamiento adecuado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis mientras usan Diabeglic® M.

Insuficiencia cardíaca

Se ha observado una asociación entre el tratamiento con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP- 4) y la insuficiencia cardíaca en ensayos de resultados cardiovasculares para otros dos miembros de la clase de inhibidores de DPP-4. Estos ensayos evaluaron a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Considere los riesgos y beneficios de Diabeglic® M antes de iniciar el tratamiento en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca, como aquellos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y antecedentes de insuficiencia renal, y observe a estos pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca durante el tratamiento. Informe a los pacientes sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca e informe inmediatamente sobre dichos síntomas. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, evalúe y maneje de acuerdo con los estándares de atención actuales y considere la interrupción de Diabeglic® M.

Insuficiencia renal aguda

Ha habido informes posteriores a la comercialización de empeoramiento de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, que a veces requiere diálisis. Antes de iniciar el tratamiento con Diabeglic® M y al menos una vez al año a partir de entonces, se debe evaluar la función renal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de disfunción renal, particularmente en pacientes de edad avanzada, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia y debe suspenderse Diabeglic® M si hay evidencia de insuficiencia renal. Diabeglic® M está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Deficiencia de vitamina B12

En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles por debajo de lo normal de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales en aproximadamente el 7% de los pacientes. Tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo de factor intrínseco B12, puede estar asociada con anemia, pero parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la suplementación con metformina o vitamina B12. Ciertos individuos (aquellos con ingesta o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. Mida los parámetros hematológicos anualmente y las mediciones de vitamina B12 a intervalos de 2 a 3 años en pacientes que toman Diabeglic® M y controle cualquier anomalía.

Hipoglucemia con uso concomitante con insulina o secretagogos de insulina

Diabeglic® M puede aumentar el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulina y/o un secretagogo de insulina (p. Ej., Sulfonilurea). Es posible que se requiera una dosis más baja de insulina o secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con Diabeglic® M.

Reacciones de hipersensibilidad

Ha habido informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de Diabeglic® M. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. El inicio de estas reacciones se produjo dentro de los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina, y algunos informes se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda Diabeglic® M, evalúe otras posibles causas del evento e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes.

También se ha informado de angioedema con otros inhibidores de la DPP-4. Tenga precaución en un paciente con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la DPP-4 porque se desconoce si dichos pacientes estarán predispuestos al angioedema con Diabeglic® M.

Artralgia grave e incapacitante

Ha habido informes posteriores a la comercialización de artralgia grave e incapacitante en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4. El tiempo hasta la aparición de los síntomas tras el inicio de la farmacoterapia varió de un día a varios años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al suspender el medicamento. Un subconjunto de pacientes experimentó una recurrencia de síntomas al reiniciar el mismo fármaco o un inhibidor de DPP-4 diferente. Considere los inhibidores de DPP-4 como una posible causa de dolor articular severo y suspenda el medicamento si corresponde.

Penfigoide ampolloso

Se han notificado casos posteriores a la comercialización de penfigoide ampolloso que requirieron hospitalización con el uso del inhibidor de la DPP-4. En los casos notificados, los pacientes se recuperaron típicamente con un tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la suspensión del inhibidor de la DPP-4. Dígales a los pacientes que informen sobre el desarrollo de ampollas o erosiones mientras reciben Diabeglic® M. Si se sospecha de penfigoide ampolloso, se debe suspender la administración de Diabeglic® M y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

El uso concomitante de Diabeglic® M con fármacos específicos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina: aquellos que deterioran la función renal, dan como resultado un cambio hemodinámico significativo, interfieren con el equilibrio ácido-base o aumentan la acumulación de metformina. Por lo tanto, considere una monitorización más frecuente de los pacientes.

65 años o más

El riesgo de acidosis láctica asociada a Metformina aumenta con la edad del paciente porque los pacientes ancianos tienen una mayor probabilidad de tener insuficiencia hepática, renal o cardíaca que los pacientes más jóvenes. Evalúe la función renal con más frecuencia en pacientes de edad avanzada.

Estudios radiológicos con contraste

La administración de agentes de contraste yodados intravasculares en pacientes tratados con metformina ha provocado una disminución aguda de la función renal y la aparición de acidosis láctica. Detenga Diabeglic® M en el momento o antes de un procedimiento de imagenología con contraste yodado en pacientes con una TFGe entre 30 y 60 mL/min/1.73m2; en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a los que se les administrará contraste yodado intraarterial. Reevalúe la TFGe 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie Diabeglic® M si la función renal es estable.

Cirugía y otros procedimientos

La retención de alimentos y líquidos durante procedimientos quirúrgicos u otros puede aumentar el riesgo de depleción de volumen, hipotensión e insuficiencia renal. Diabeglic® M debe suspenderse temporalmente mientras los pacientes hayan restringido la ingesta de alimentos y líquidos.

Estados hipóxicos

Varios de los casos posteriores a la comercialización de acidosis láctica asociada a metformina ocurrieron en el contexto de insuficiencia cardíaca congestiva aguda (particularmente cuando se acompañó de hipoperfusión e hipoxemia). El colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio, la sepsis y otras afecciones asociadas con la hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar hiperazoemia prerrenal. Cuando ocurran tales eventos, suspenda Diabeglic® M.

Consumo excesivo de alcohol

El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato y esto puede aumentar el riesgo de acidosis láctica asociada a metformina. Advierta a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol mientras reciben Diabeglic® M.

Deterioro hepático

Los pacientes con insuficiencia hepática han desarrollado casos de acidosis láctica asociada a metformina. Esto puede deberse a un aclaramiento de lactato alterado que resulta en niveles más altos de lactato en sangre. Por lo tanto, evite el uso de Diabeglic® M en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

 

Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo

Existe un registro de exposición al embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Diabeglic® M durante el embarazo.

Resumen de riesgo

Los datos disponibles son suficientes para informar un riesgo asociado al fármaco de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo. Los estudios publicados sobre el uso de metformina durante el embarazo no han informado una asociación clara con la metformina y el riesgo de defectos congénitos importantes o aborto espontáneo.

Existen riesgos para la madre y el feto asociados con la diabetes mal controlada durante el embarazo. No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró Sitagliptina a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis en dosis orales de hasta 30 y 20 veces, respectivamente, la dosis clínica de 100 mg, según el AUC. No se observaron efectos adversos en el desarrollo cuando se administró metformina a ratas y conejas Sprague Dawley preñadas durante la organogénesis en dosis de hasta 2 y 6 veces, respectivamente, una dosis clínica de 2000 mg, según el área de superficie corporal.

El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes es del 6 al 10% en mujeres con diabetes pregestacional con una hemoglobina A1c> 7% y se ha informado que es tan alto como del 20- 25% en mujeres con una hemoglobina A1c> 10%. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y / o embrionario / fetal asociado a enfermedades

La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoacidosis diabética, pre-eclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro y complicaciones del parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos importantes, muerte fetal y morbilidad relacionada con la macrosomía.

Datos humanos

Los datos publicados de los estudios posteriores a la comercialización no informan una asociación clara con la metformina y defectos de nacimiento importantes, abortos espontáneos o resultados adversos maternos o fetales cuando se usa metformina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de riesgo debido a limitaciones metodológicas, incluido el tamaño pequeño de la muestra y los grupos de comparación inconsistentes.

Datos de animales

Sitagliptina y metformina

No se realizaron estudios de reproducción en animales con la coadministración de sitagliptina y metformina. Sitagliptina

En estudios de desarrollo embriofetal, la sitagliptina administrada a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis (días de gestación 6 a 20) no afectó de manera adversa los resultados del desarrollo en dosis orales de hasta 250 mg/kg (30 veces la dosis clínica de 100 mg) y 125 mg/kg (20 veces la dosis clínica de 100 mg), respectivamente, según el AUC.

Las dosis más altas en ratas asociadas con toxicidad materna aumentaron la incidencia de malformaciones costales en la descendencia a 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la dosis clínica, según el AUC. Se observó transferencia placentaria de sitagliptina en ratas y conejas preñadas.

La sitagliptina administrada a ratas hembras desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia no causó toxicidad funcional o conductual en la descendencia de ratas a dosis de hasta 1000 mg/kg.

Metformina

La metformina no causó efectos adversos en el desarrollo cuando se administró a ratas y conejos Sprague Dawley gestantes hasta 600 mg/kg/día durante el período de organogénesis. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces una dosis clínica de 2000 mg basada en el área de superficie corporal (mg/m2) para ratas y conejos, respectivamente.

Lactancia

Resumen de riesgo

No hay información sobre la presencia de Sitagliptina y Metformina en la leche materna, los efectos sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Estudios publicados limitados informan que la metformina está presente en la leche materna. No hay informes de efectos adversos en bebés amamantados expuestos a metformina. No hay información sobre los efectos de la metformina en la producción de leche. La sitagliptina está presente en la leche de rata y, por lo tanto, posiblemente presente en la leche materna. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de Diabeglic® M y cualquier efecto adverso potencial en el lactante amamantado por Diabeglic® M o por la afección materna subyacente.

Datos

Sitagliptina

La sitagliptina se secreta en la leche de ratas lactantes en una proporción de leche a plasma de 4: 1.

Metformina

Los estudios clínicos de lactancia publicados informan que la metformina está presente en la leche materna, lo que dio lugar a dosis para lactantes de aproximadamente 0.11% a 1% de la dosis materna ajustada al peso y una relación leche/plasma que oscila entre 0.13 y 1. Sin embargo, los estudios no se diseñaron para establecer definitivamente el riesgo del uso de metformina durante la lactancia debido al tamaño pequeño de la muestra y los datos limitados de eventos adversos recopilados en lactantes.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Analice la posibilidad de un embarazo no deseado con mujeres premenopáusicas, ya que la terapia con metformina puede provocar la ovulación en algunas mujeres anovulatorias.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sitagliptina y Metformina en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico y el mayor riesgo de acidosis láctica. La función renal debe evaluarse con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

SOBREDOSIFICACION

En caso de sobredosis con Diabeglic® M, comuníquese con el Centro de control de intoxicaciones.

En el caso de una sobredosis, es razonable emplear medidas de apoyo, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear la monitorización clínica (incluida la obtención de un electrocardiograma) e instituir la terapia de apoyo según lo indique el estado clínico del paciente.

La sitagliptina es moderadamente dializable. En estudios clínicos, aproximadamente el 13.5% de la dosis se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiado. No se sabe si la sitagliptina se puede dializar mediante diálisis peritoneal.

Se ha producido una sobredosis de metformina, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se informó hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con la metformina. Se ha informado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina. La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en pacientes en los que se sospecha una sobredosis de metformina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Dosificación recomendada

  • Tome Diabeglic® M por vía oral dos veces al día con las comidas.
  • Individualice la dosis de Diabeglic® M según el régimen, la eficacia y la tolerabilidad actual del paciente.
  • La dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de clorhidrato de metformina (HCl).
  • No divida, ni parta, las tabletas de Diabeglic® M
  • La dosis inicial recomendada en pacientes no tratados actualmente con metformina es de 50 mg de sitagliptina y 500 mg de metformina HCl dos veces al día, y se recomienda un aumento gradual de la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina.
  • La dosis inicial en pacientes ya tratados con Metformina debe proporcionar sitagliptina en dosis de 50 mg dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) y la dosis de metformina que ya se esté tomando. Para los pacientes que toman 850 mg de metformina HCl dos veces al día, la dosis inicial recomendada de Diabeglic® M es 50 mg de sitagliptina y 1000 mg de metformina HCl dos veces al día.

Recomendaciones de uso en insuficiencia renal

  • Evalúe la función renal antes del inicio de Diabeglic® M y periódicamente a partir de entonces.
  • Diabeglic® M está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) por debajo de 30 mL/min/1.73 m2.
  • No se recomienda Diabeglic® M en pacientes con una TFGe entre 30 y menos de 45 mL/min/1.73 m2 porque estos pacientes requieren una dosis menor de sitagliptina que la disponible en el producto de combinación fija Diabeglic® M.

Suspensión de los procedimientos de obtención de imágenes con contraste yodado Suspenda Diabeglic® M en el momento o antes de un procedimiento de imagenología con contraste yodado en pacientes con una TFGe entre 30 y 60 mL/min/1.73 m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca; o en pacientes a los que se les administrará contraste yodado intraarterial. Reevaluar TFGe 48 horas después del procedimiento de Diabeglic® M si la función renal es estable.

PRESENTACIÓN

Comercial: caja con 30 y 60 tabletas recubiertas más inserto

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

No se deje al alcance de los niños.

Consérvese en un lugar seco, protegido de la luz y el calor. Este medicamento no deberá administrarse

durante el embarazo y lactancia.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN COMERCIAL

Titular:Uninova, S.A.

Fabricante: Novoswiss Pharmaceuticals, S.A.

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA

Ficha Técnica FDA Janumet (Sitagliptina – Metformina Clorhidrato) tabletas de uso oral. Información consultada en octubre 2021 y disponible en https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d19c7ed0-ad5c-426e-b2df-722508f97d67

Última revisión: 6/2021