a. Propiedades farmacodinámicas:

Flamydol retard contiene diclofenaco como su sal potásica, un compuesto no esteroideo con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas, la cual ha sido demostrada en experimentos, es considerada el principal mecanismo de acción. Las prostaglandinas juegan un papel importante en la inflamación, dolor y fiebre.5

El diclofenaco ejerce un pronunciado efecto analgésico en dolor moderado a severo. En la presencia de inflamación debido al trauma o debido a intervenciones quirúrgicas, alivia rápidamente el dolor y disminuye la hinchazón inflamatoria y edema.5

b. Propiedades farmacocinéticas:

El diclofenaco potásico es absorbido casi por completo en el tracto gastrointestinal, sin embargo, este tiene un extensivo primer paso en el hígado, en donde solo entre 50-60% lleva a la circulación sistémica sin sufrir ningún cambio.2

El diclofenaco se une en grandes proporciones, pero reversiblemente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Las concentraciones plasmáticas son de 0.15 – 105 mcg/mL, esta se une de un 99 – 99.8% a las proteínas en estudios in vitro. El diclofenaco y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria en ratas y ratones.2

El metabolismo exacto de diclofenaco no ha sido completamente elucidado, pero la droga es rápidamente metabolizada por el hígado. Este presenta hidroxilación y una subsecuente conjugación con ácido glucurónico, ácido sulfúrico, taurina amida y otros ligandos biogénicos. La droga también se conjuga sin cambios. La hidroxilación del anillo aromático diclorofenil resulta en la formación de 4-hidroxidiclofenaco (metabolito principal) y 3-hidroxidiclofenaco, para luego ambos ser conjugados. También puede sufrir hidroxilación en el anillo fenilacetico y subsecuente conjugación para formar 5-hidroxidiclofenaco y 4,5-dihidroxidiclofenaco. Estudios en animales indican que 4-hidroxidiclofenaco tiene el 3% de potencia antiinflamatoria del diclofenaco y un 6 veces la potencia antiinflamatoria de la aspirina. 3-Hidroxidiclofenaco puede tener cierta actividad antiinflamatoria, pero otros metabolitos parecen ser farmacológicamente inactivos.2

La eliminación sistemática de diclofenaco en plasma es 263± 56mL/min. El tiempo de vida media es de 1-2 horas, en el caso de los metabolitos, incluyendo los activos, tiene vida plasmática media de 1-3 horas.5

a. Indicaciones terapéuticas:

Artritis reumatoide, espondiloartritis arnquilopoyética, artrosis, espondiloartritis, reumatismo extraarticular, tratamiento sintomático del ataque agudo de gota, de inflamaciones y tumefacciones postraumáticas. Dismenorrea primaria.1

Alivio de dolor agudo de leve a moderado

b. Posología y forma de administración:

Vía de administración: Oral

Adultos y adolescentes mayores a 14 años: 1 cápsula al día. En casos de dismenorrea puede aumentarse la dosis hasta un máximo de 200mg/día. El tratamiento debe empezar tras la aparición de los primeros síntomas y dependiendo de la sintomatología, continuar por un par de días.

Edad avanzada (pacientes mayores da 65 años)

Los antiinflamatorios no esteroideos deben usarse con precaución en pacientes de edad avanzada con peso bajo. Es recomendado utilizar la dosis efectiva mínima en estos pacientes. El tratamiento debe evaluarse en intervalos regulares y descontinuarse si no se observan beneficios o se produce intolerancia.5

Insuficiencia renal/hepática

Esta contraindicado en pacientes con enfermedad renal o hepática severa. No hay estudios específicos en pacientes con enfermedad renal o hepático, sin embargo, no se recomiendo un ajuste de dosis.5

c. Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al diclofenaco u otro componente de la formula. Historia de asma, urticaria u otro tipo de reacciones alérgicas luego de tomar aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos.4

Está contraindicado en pacientes con fallo cardiaco moderado a severo, enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular. Debe ser utilizada con precaución en pacientes con factores de riesgo significantes para eventos cardiovasculares como hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus. Además, está contraindicado en pacientes con enfermedad renal o hepática severa.3

Está contraindicado en sangrado gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, desórdenes de coagulación o tratamiento con anticoagulantes, porfiria, proctitis1 y en el último trimestre del embarazo.5

d. Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Múltiples preparaciones que contienen diclofenaco no deben ser usadas concomitantemente. Los pacientes deben ser informados que el diclofenaco como otros antiinflamatorios no esteroideos, no son libres de potenciales efectos adversos, incluyendo algunos que pueden causar incomodidad, y aquellos con efectos más severos (sangrado gastrointestinal, infarto agudo al miocardio, derrame cerebral) que pueden causar hospitalización y pueden incluso ser fatales.2

Los antiinflamatorios no esteroideos aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos. Para minimizar el riesgo potencial de efectos cardiovasculares se debe utilizar la dosis efectiva mínima y el tratamiento con la menor duración posible. Debe evitarse en pacientes con infarto agudo al miocardio reciente, a menos que los beneficios de la terapia sobrepasen el riesgo.2

El uso concomitante con aspirina aumenta el riesgo de eventos gastrointestinales serios. El riesgo potencial de efectos gastrointestinales serios debe ser considerado en pacientes recibiendo tratamiento crónico. Este debe ser utilizado bajo supervisión en pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal. Para minimizar el potencial riesgo de efectos adversos se debe utilizar la dosis efectiva mínima y el tratamiento con la menor duración posible.2

Debe ser utilizado con precaución en pacientes que pueden verse afectados con la prolongación de tiempo de coagulación (pacientes recibiendo tratamiento anticoagulante), debido a que puede inhibir la función plaquetaria.2

Al igual que otros AINE, puede enmascarar los signos y síntomas de infección debido a sus propiedades farmacodinámicas.

El uso de diclofenaco potásico puede afectar la fertilidad femenina y no se recomienda en mujeres que intentan concebir. En mujeres que tienen dificultades para concebir o que están siendo investigados por infertilidad, la retirada de diclofenaco potásico debería ser considerado.

Los pacientes deben permanecer alertas ante los signos y síntomas de eventos arteriotrombóticos graves (por ejemplo, dolor en el pecho, dificultad para respirar, debilidad, dificultad para hablar), que pueden ocurrir sin advertencias. Los pacientes deben recibir instrucciones de ver a un médico de inmediato en caso de tal evento.

Al igual que con otros AINE, incluido el diclofenaco, los valores de una o más enzimas hepáticas pueden incrementar. Durante el tratamiento prolongado debe haber monitorización periódica de la función hepática. La función se indica como medida de precaución. Si las pruebas de función hepática anormales persisten o empeoran, si se desarrollaran signos o síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática, o si se producen otras manifestaciones (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc), el tratamiento debe ser interrumpido. La hepatitis puede ocurrir con el uso de diclofenaco sin prodrómicos síntomas.

Como se ha informado de retención de líquidos y edema en asociación con terapia con AINE, incluido diclofenaco, se requiere especial precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca o función renal, antecedentes de hipertensión en ancianos, pacientes que reciben tratamiento concomitante con diuréticos o medicamentos que pueden significativamente impactar la función renal, y en aquellos pacientes con depleción del volumen extracelular cualquier causa (como antes o después de una cirugía mayor). El monitoreo de la función renal se recomienda medir como precaución, cuando se usa diclofenaco en tales casos. La interrupción de la terapia suele ser seguido de recuperación al estado de pretratamiento.

Este medicamento contiene lactosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (39mg) por cápsulas; esto es esencialmente “exento de potasio”.

e. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción:

El diclofenaco se une en altas proporciones a las proteínas séricas, por lo que puede desplazar otros medicamentos. Estudios in vitro sugieren que el diclofenaco desplaza en cantidades mínimas a algunas drogas (prednisolona, salicilatos, tolbutamida, Warfarina), sin embargo, el diclofenaco puede ser desplazado por dosis altas de drogas ionizadas (salicilatos).2

Inhibidores CYP2C9: Se recomienda precaución cuando se prescribe conjuntamente diclofenaco e inhibidores CYP2C9 (como voriconazol), lo cual puede resultar en un incremento significativo en las concentraciones plasmáticas de diclofenaco. 5

Inductores CYP2C9: Se recomienda precaución cuando se prescribe conjuntamente diclofenaco e inductores CYP2C9 (como rifampicina), lo cual puede resultar en disminución de concentraciones plasmáticas de diclofenaco.5

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del receptor de angiotensina II: existe evidencia que el uso concomitante de estos medicamentos puede reducir la respuesta del agente antihipertensivo.2

Anticoagulantes: el uso concomitante está asociado a un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal comparado con el uso de uno de los medicamentos por si solo. Debido a que el diclofenaco puede causar sangrado gastrointestinal, inhibir la agregación plaquetaria y prologar el tiempo de coagulación, este debe ser utilizado con precaución en pacientes con uso concomitante de algún anticoagulante (por ejemplo, Warfarina).2

Diuréticos: pacientes que están siendo tratados con diuréticos tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal secundaria a la disminución de la presión sanguínea renal resultante de la inhibición de prostaglandinas producida por los AINES. En pacientes con hipertensión, el efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida es atenuado por el diclofenaco. El uso concomitante de diclofenaco y diuréticos ahorradores de potasio pueden estar asociados al aumento de concentraciones de potasio sérico.2

Agentes antiinflamatorios no esteroideos: su uso concomitante con diclofenaco aumenta el riesgo de efectos gastrointestinales serios.2

Metrotexato: toxicidad severa, algunas veces fatal ocurre con el uso concomitante de diclofenaco, la cual esta asociada a la elevación de concentraciones séricas de metrotexato.2

Ciclosporina: el uso concomitante aumenta el efecto nefrotóxico de la ciclosporina, lo cual se debe a la inhibición de la prostaglandina renal.2

Litio: el diclofenaco aumenta las concentraciones plasmáticas de litio y reduce la eliminación renal. El mecanismo involucrado en la disminución de la eliminación de litio es desconocido, pero ha sido atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas la cual puede interferir en dicho proceso.2

Quinolona: la combinación de quinolonas y AINES puede incrementar el riesgo de estimulación del Sistema Nervioso Central, pero se requiere de estudios adicionales.2

Antiácidos: la administración hidróxido de aluminio y magnesio retrasa la absorción de diclofenaco.2

Digoxina: el uso concomitante con diclofenaco produce un aumento en concentraciones de digoxina. Se recomienda monitorear los niveles séricos de digoxina.5

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs): el uso concomitante de AINES, incluyendo diclofenaco y ISRS puede incrementar el riesgo de sangrado gastrointestinal.5

Antidiabéticos: estudios clínicos han demostrado que el diclofenaco puede administrarse en conjunto con agentes antidiabéticos sin afectar el efecto terapéutico. Sin embargo, existen reportes aislados de efectos de hiperglicemia e hipoglucemia, requiriendo ajuste de dosis del agente antidiabético durante el tratamiento con diclofenaco. Por esta razón, es recomendado monitorear el nivel de glucosa como medida de precaución.5

Colestiramina y colestipol: estos agentes pueden disminuir la absorción de diclofenaco. Por lo tanto, es recomendado administrar diclofenaco 1 hora antes o 4-6 después de la administración de colestiramina/colestipol.

Fenitoína: cuando se usa fenitoína concomitantemente con diclofenaco, se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas de fenitoína.5

Otras drogas: el uso concomitante de drogas ulcero génicas como los corticosteroides durante tratamiento con AINES puede incrementar el riesgo de ulceración.2

f. Embarazo y lactancia:

Estudios de reproducción en conejos, ratas y ratones en dosis hasta 10 y 20mg/kg diario, respectivamente, no se tiene evidencia de teratogenicidad, sin embargo, estas dosis produjeron toxicidad materna y fetal.2

Estos efectos en humanos en trabajo de parto actualmente no se conocen. No existen estudios adecuados y controlados del uso de diclofenaco en mujeres embarazadas. El diclofenaco será utilizado en mujeres embarazadas solo si es beneficio justifica el posible riesgo para el feto.2

El diclofenaco se distribuye en la leche materna. Debido al potencial riesgo de reacciones adversas en niños en periodo de lactancia, se debe decidir si descontinuar la lactancia o el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento en la mujer.2

g. Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinara:

Pacientes que experimentan mareo, vértigo, somnolencia u otros efectos a nivel de sistema nervioso central, incluyendo disturbios visuales, mientras toman un antiinflamatorio no esteroideo deben abstenerse de conducir y manejar maquinaria.5

h. Reacciones adversas:

Las reacciones adversas son enlistadas según su frecuencia, presentadas decreciente de seriedad. La frecuencia es basada en lo siguiente: muy frecuente (>1/10); frecuente (>1/100, <1/10); poco frecuente (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000), muy raro (<1/10000). 5

Las reacciones adversas más observadas son gastrointestinales. Úlcera péptica, perforación o sangrado gastrointestinal, algunas veces fatal, particularmente en personas de edad avanzada. Nausea, vómitos, diarrea, flatulencia, constipación, dispepsia, dolor abdominal, melena, hematemesis, estomatitis ulcerativa, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn han sido reportadas luego de la administración. En menor frecuencia, se ha observado gastritis.5

En la siguiente tabla se reportan efectos del diclofenaco en corto y largo plazo de administración:

Trastornos de la sangre y sistema linfático
Muy raro:	Trombocitopenia, leucopenia, anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica), agranulocitosis.
Trastornos del sistema inmunológico
Raro:	Hipersensibilidad, reacción anafiláctica (incluyendo hipotensión y shock)
Muy raro:	Angioedema (incluyendo edema facial).
Trastornos psiquiátricos
Muy raro:	Desorientación, depresión, insomnio, pesadillas, irritabilidad, desorden psicótico.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuente:	Dolor de cabeza, mareo.
Raro:	Somnolencia
Muy raro:	Parestesia, convulsiones, ansiedad, tremor, meningitis aséptica, accidente cerebrovascular, perdida de memoria, trastorno del gusto.
Trastornos oculares
Muy raro:	Discapacidad visual, visión borrosa, diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuente:	Vértigo
Muy raro:	Discapacidad auditiva, zumbidos.
Trastornos cardíacos
Poco frecuente:	Infarto agudo al miocardio, fallo cardíaco, palpitaciones, dolor de pecho.
Frecuencia desconocida:	Síndrome de Kounis
Trastornos vasculares
Muy raro:	Hipertensión, vasculitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Raro:	Asma/broncoespasmo (incluyendo disnea)
Muy raro:	Neumonitis
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:	Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, disminución del apetito.
Raro:	Gastritis, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, diarrea hemorrágica, melena, ulcera gastrointestinal (con o sin sangrado o perforación)
Muy raro:	Colitis (incluyendo colitis hemorrágica, exacerbación de colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn), constipación, estomatitis (incluyendo estomatitis ulcerativa), glositis, desorden esofágico, pancreatitis.

No conocido:	Colitis isquémica.
Trastornos hepatobiliares
Frecuente:	Incremento de transaminasas
Raro:	Hepatitis, ictericia
Muy raro:	Hepatitis fulminante, necrosis hepática, fallo hepático
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Frecuente:	Rash
Raro:	Urticaria
Muy raro:	Dermatitis bullosa, eritema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, Síndrome de Lyell, dermatitis exfoliativa, alopecia, reacción de fotosensibilidad, prurito, púrpura, púrpura de Henoch-Schonlein.
Trastornos renales y urinarios
Muy raro:	Daño renal agudo (fallo renal agudo), hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis tubulointersticial, necrosis papilar
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración
Raro:	Edema

*La frecuencia es reflejo de un tratamiento a largo plazo con dosis de 150mg/día. 5

i. Sobredosificación:

La sobredosis de diclofenaco produce manifestaciones que son extensiones de los efectos adversos del medicamento. Perdida de la conciencia, incremento de la presión intracraneal y neumonitis por aspiración fueron reportados en hombres de 17 años, quienes murieron 2 días luego de haber consumido 5g de diclofenaco. No se presentaron signos ni síntomas de toxicidad fueron observados en pacientes que consumieron 3.75 – 4g de diclofenaco. Sin embargo, vómitos y nausea se presentaron en adolescentes que ingirieron 2.37g de diclofenaco.2

Tratamiento: para tratar la sobredosis, las medidas generales deben incluir vaciar el estómago mediante inducción de vomito o lavado gástrico, seguido de tratamiento sintomático y de soporte. La administración de carbón activado puede ser de utilidad para minimizar la absorción de diclofenaco y la reabsorción de la circulación enterohepática. Diuresis forzada, alcalinización de la orina, hemodiálisis, puede no ser de beneficio para eliminar el medicamento ya que este se une altamente a proteínas plasmáticas. Si se utiliza la diuresis forzada para mejorar la excreción de la droga, se deben controlar los fluidos y el balance de electrolitos, debido a que puede existir perturbaciones serias de electrolitos y retención de líquidos.2

a. Lista de excipientes:
Lactosa
Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Etilcelulosa
Aceite de Ricino
Amarillo FD&C No. 6 (CI: 15985)
Polisorbato 80 Hidroxipropil metilcelulosa Polietilenglicol

b. Incompatibilidades:
No aplica

c. Periodo de validez:
36 meses

d. Precauciones especiales de conservación:
Consérvese en un lugar seco a temperatura no mayor de 30 ºC.

e. Naturaleza y contenido del envase:

Muestra médica:
Caja con 2 cápsulas.

Farmacia:
Caja con 12 y 48 cápsulas.
Caja dispensadora con 200 cápsulas.

Junio – 2019.

1. Vademécum Internacional. (2007). Especialidades farmacéuticas y Biológicas. Productos y Artículos de Parafarmacia, Métodos de Diagnóstico. 48a edición. España: CMP MEDICOM Editorial, A.
2. AHFS Drug Information. (2017). American Hospital Formulary Service. United States of America: American Society of Health-System
3. (2017). The Complete Drug Reference. 39th Edition. Great Britain: Pharmaceutical Press.
4. Drug Information Handbook. (2017). A Clinically Relevant Resource for All Healthcare Professionals. 26th USA: American Pharmacists Association, Lexicomp.
5. Health Products     Regulatory          HPRA.     Ficha     técnica     disponible    en: https://www.hpra.ie/img/uploaded/swedocuments/Licence_PA0896-004- 001_04012019115230.pdf